Autor: Lic. Ana María Pertierra

Se denomina síndrome antifosfolípido o síndrome de Hughes a la asociación de fenómenos trombóticos, tanto arteriales como venosos, abortos a repetición y trombocitopenia, junto a la presencia de anticuerpos antifosfolípido. Los anticuerpos antifosfolípido mejor estudiados son los anticuerpos anticardiolipina, el anticoagulante lúpico y los responsables de la serología luética falsamente positiva.

Las consecuencias clínicas de estas trombosis son muy amplias. Las más frecuentes son las trombosis venosas profundas de las extremidades pero también se han descrito trombosis cerebrales, cardíacas, pulmonares, renales, suprarrenales entre otras. Una trombosis progresiva de la microcirculación de la placenta condicionaría una insuficiencia placentaria con pérdida fetal.

Como la mayoría de las enfermedades de naturaleza autoinmune, el síndrome antifosfolípido afecta sobretodo a las mujeres y aunque puede aparecer a cualquier edad, es más frecuente entre los 20 y 40 años.

Los fosfolípidos son constituyentes esenciales de las membranas celulares y participan activamente en el sistema hemostático. La mayoría de las teorías propuestas para explicar la etiopatogenia de este síndrome se basan en el estudio de la acción de los anticuerpos antifosfolípido sobre las células endoteliales y las plaquetas.

El síndrome antifosfolípido puede aparecer en pacientes que no presentan manifestaciones clínicas ni biológicas de ninguna enfermedad, en tal caso, se denomina síndrome antifosfolípido primario. También puede asociarse a otras patologías, como síndrome antifosfolípido secundario. De este modo aparece con más frecuencia en los pacientes afectados de lupus eritematoso sistémico (LES), pero también se ha descrito en pacientes con otras enfermedades fundamentalmente de naturaleza autoinmune.

Entrevistada la doctora Marta Martinuzzo, bioquímica del Laboratorio de Hemostasia y Trombosis del Servicio de Hematología de la Fundación Favaloro y especialista en el tema, responde:

¿Cómo se diagnostica el síndrome antifosfolípido?
Para que se considere síndrome antifosfolípido se tienen que cumplir dos criterios, a saber: un criterio clínico que puede ser presencia de eventos trombóticos en territorio arterial o venoso, pérdidas fetales recurrentes cuando se dan en embarazos de menos de 10 semanas de gestación o pérdidas fetales inexplicables en embarazos de más de 10 semanas de gestación; y un criterio de laboratorio como la presencia de anticoagulante lúpico o anticuerpos anticardiolipina a títulos moderados o altos.

¿En qué circunstancias se investiga en el laboratorio la presencia de anticoagulante lúpico?
En el 90 % de los casos forma parte de un estudio de trombofilia; es decir, de la investigación de un evento trombótico en un paciente que tiene criterio para ser estudiado. Pero puede darse en un hallazgo casual por ejemplo, que en un coagulograma se encuentre un APTT prolongado, se siga investigando y se encuentre la presencia de anticoagulante lúpico.
La detección de anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina se incorpora en forma regular a los estudios de trombofilia. Otra causa por la cual se investiga anticoagulante lúpico es cuando el paciente presenta una colagenopatía, sobretodo en casos de LES. Se sabe que los pacientes con anticuerpos antifosfolípido tienen mayor incidencia de eventos trombóticos o complicaciones obstétricas. Es decir, ante situaciones que pueden ser de por sí protrombóticas, la presencia de estos anticuerpos indicará una mayor profilaxis.

¿Nos podría describir las técnicas de laboratorio que participan en el diagnóstico de este síndrome?
La detección de anticoagulante lúpico se efectúa mediante diversas técnicas coagulométricas que ponen de manifiesto de forma indirecta la presencia de anticuerpos dirigidos contra la fracción fosfolipidíca del complejo activador de la protrombina. Las pruebas de screening más conocidas son: el APTT (tiempo de tromboplastina parcial activado) que debe hacerse con un reactivo reconocidamente sensible al anticoagulante lúpico (AL), el tiempo de veneno de víbora Rusell diluido con fosfolípidos diluidos, el KCT (tiempo de coagulación con caolín) en este caso es indispensable la buena preparación tanto del plasma del paciente como el del normal ya que de no ser así se puede llegar a falsas interpretaciones, y el tiempo de tromboplastina diluido que se denomina test de inhibición de la tromboplastina tisular. Esta última prueba es muy sensible pero debe hacerse únicamente con tromboplastina recombinante.

Este screening nos va a dar prolongación de las pruebas. El paso siguiente será probar que esa prolongación en el tiempo de las pruebas es debida a la presencia de un inhibidor (AL). Para ello se usan los ensayos de mezcla con pool de plasma normal. Este pool debe ser pobre en plaquetas obtenido por centrifugación y posterior filtración con filtros de 0,22 micrones.

Mediante estas pruebas se determina si se está frente a la presencia de un inhibidor o de una deficiencia. Se utilizan ciertos cálculos matemáticos que llevan a la determinación de un índice que permite distinguir entre inhibidor o deficiencia.

¿Cómo se confirma que ese inhibidor es un anticoagulante lúpico?
Mediante pruebas confirmatorias. Las pruebas confirmatorias más ampliamente usadas son aquellas que utilizan fosfolípidos concentrados por ejemplo, las pruebas de neutralización con lisados plaquetarios (PNP). Estos lisados plaquetarios se agregan a la prueba basal y tienen la particularidad de acortar los tiempos.

Todas estas pruebas coagulométricas deben hacerse en un laboratorio de Hemostasia y Trombosis. Muchas veces los diagnósticos se complican porque se presenta otra alteración de la hemostasia sumada. Tal es el caso, por ejemplo, de un paciente que está bajo tratamiento de anticoagulación oral y se quiere investigar la presencia de anticoagulante lúpico, se puede hacer pero tomando todos los recaudos del caso.

Este estudio se le puede pedir a un paciente con trombosis a repetición que presenta trombosis en el sistema porta hepático que le provoca una insuficiencia hepática asociada con disminución de los factores y eso no significa que no pueda tener un anticoagulante lúpico. Por lo que hay que saber interpretar las pruebas.

¿Es necesaria una preparación previa del paciente para la realización de estas pruebas?
No, pero existen variables preanáliticas importantes y una de ellas es el estado del paciente. Hay pacientes que están cursando el evento agudo de trombosis y pueden tener factores de coagulación muy elevados. Las pruebas pueden negativizarse debido al aumento de factores, factor V y el fibrinógeno que son reactantes de fase aguda. Por ello se prefiere estudiar al paciente alejado del evento agudo.

En el caso de pacientes embarazadas sobretodo a partir del segundo trimestre hay pruebas que pueden dar falsamente normales a pesar de tener un anticoagulante lúpico.

¿Y qué sucede para el caso de los anticuerpos anticardiolipina?
La detección de anticuerpos anticardiolipina se hace por técnicas inmunológicas en fase sólida (ELISA) tanto en laboratorios de hemostasia y trombosis como parte de trombofilia o en el estudio del síndrome antifosfolípido como en laboratorios reumatológicos o de inmunoserología donde se utilizan estas determinaciones como parte del screening de la autoinmunidad. Para la detección de anticuerpos anticardiolipina existe una variedad de reactivos comerciales con distinta performance. Es una técnica que tiene muchísima variabilidad intra e interlaboratorio, es muy difícil de estandarizar. Otro problema que presentan los kits es que no tienen descuento del pegado inespecífico.

Nosostros aquí utlizamos la técnica original. Las técnicas desarrolladas tienen la ventaja de permitir descontar el binding inespecífico a la placa.

Hay otras técnicas como la antibeta2glicoproteína y la antiprotrombina. La presencia de antibeta2glicoproteína se asocia a complicaciones trombóticas porque se sabe que la beta2 glicoproteína es el antígeno real de los anticuerpos anticardiolipina. Para nosotros ha sido de mucha utilidad la determinación de anti beta2 glicoproteína como marcador de pacientes con riesgo trombótico.

Es indispensable para esta técnica el uso de placas irradiadas con rayos electrónicos para lograr una mayor densidad antigénica en la placa.

¿Qué indica la positividad de las pruebas reagínicas?
En pacientes con síndrome antifosfolípido se observa una serología luética falsamente positiva, lo que indica la presencia de anticuerpos dirigidos contra una mezcla de cardiolipina, lecitina y colesterol.

En los casos de exámenes prenupciales con VDRL positivas y FTAbs negativas se investiga y en muchos casos se encuentra que tienen anticoagulante lúpico o anticardiolipina.

¿Se pueden observar casos de pacientes asintomáticos con serología positiva?
Sí, se pueden encontrar pacientes asintomáticos con anticuerpos anticardiolipina positivos. Es mucho más raro encontrar pacientes asintomáticos con anticoagulante lúpico aunque los hay y se han detectado en estudios prequirúrgicos.

Son pacientes que salvo que tengan que someterse a una cirugía o a un embarazo donde se podría plantear una profilaxis, no reciben tratamiento pero sí un seguimiento.

El grupo de Alarcón Segovia en México afirma que los anticuerpos pueden aparecer mucho tiempo antes que los síntomas. El laboratorio al detectar anticuerpos anticardiolipina presenta una alerta roja para tomar las medidas necesarias frente a ese paciente.

¿Qué puede decirnos del hallazgo de plaquetopenia?
La plaquetopenia se ha sacado como criterio primario de diagnóstico, ha quedado como criterio secundario ya que se presenta en un bajo porcentaje de casos de síndrome antifosfolípido.

¿Qué se sabe hasta hoy de la etiopatogenia de este síndrome?
Los anticuerpos antifosfolípidos se han probado tanto in vitro como in vivo, tienen acción sobre las plaquetas produciendo activación plaquetaria. Esto se puede demostrar (nosotros lo llevamos a cabo ya en el año 1991) por expresión del metabolito del tromboxano urinario.

También está probado que se produce una activación del endotelio. Esa activación endotelial produce un cambio del fenotipo que tiene la célula endotelial y que la hace antitrombótica hacia un tipo más protrombótico. Esto se debe fundamentalmente a la aparición de moléculas de adhesión en la membrana de la célula endotelial. Esto se ha comprobado in vitro en cultivo de células endoteliales e in vivo con modelos en ratones.

Otro mecanismo que producen los anticuerpos antifosfolípido es un aumento en la peroxidación lipídica. Este aumento se correlaciona muy bien con la activación plaquetaria, lo que indica una interrelación de procesos.

También se sabe que los anticuerpos son capaces de inducir la expresión del factor tisular por las células endoteliales. Por otro lado se produce un aumento de marcadores de activación de la coagulación.

El mecanismo de acción de los anticuerpos es múltiple por ello los pacientes que no tienen clínica y tienen anticuerpos deben ser considerados pacientes de riesgo.

El tratamiento de los enfermos con anticuerpos antifosfolípido se basa en suprimir los anticuerpos y utilizar en forma apropiada según el caso agentes antiagregantes, anticoagulantes o fibrinolíticos. Por otro lado, dado que los anticuerpos pueden potenciar el riesgo trombótico, es necesario actuar frente a la presencia de otros factores de riesgo como hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo, síndrome nefrótico o sedentarismo. Del mismo modo habrá que evitar el uso de estrógenos como anticonceptivos orales en pacientes con anticuerpos antifosfolípido.

En los casos de mujeres con anticuerpos antifosfolípido y antecedentes de abortos a repetición, la simple administración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico durante el embarazo ha demostrado ser eficaz en muchos casos y sin efectos indeseables importantes.