¿El nivel de fibrinógeno es útil como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular?

Duboscq C, Kordich L.
Subprograma de Hemostasia. PEEC

Durante los últimos 20 años han sido establecidos numerosos e importantes mecanismos que contribuyen a aumentar el riesgo cardiovascular, sin embargo la predicción del riesgo cardiovascular continúa incluyendo a los factores de riesgo clásicos como hipercolesterolemia, el tabaquismo, diabetes e hipertensión. En los últimos 15 años numerosos estudios prospectivos epidemiológicos han investigado la contribución de diversos factores hemostáticos al incremento del riesgo cardiovascular; la mayor evidencia que arrojan estos estudios es que el aumento en la concentración del fibrinógeno plasmático sería un factor de riego cardiovascular.
El objetivo de este artículo es brindar una actualización acerca de los últimos hallazgos que vinculan la concentración del fibrinógeno plasmático (Fbg.) con la enfermedad cardiovascular.(ECV)
El fibrinógeno es una proteína de síntesis hepática de 340 KD de peso molecular compuesta por dos subunidades simétricas, cada una de las cuales está compuesta por tres cadenas polipeptídicas Aá, Bâ y ã.

Tabla 1- Factores que influencia
el nivel plasmático de Fbg.

La concentración plasmática de fibrinógeno esta regulada por una serie de intricados mecanismos donde entran en juego factores genéticos y del microambiente. La citoquinas como la interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral y los glucocorticoides están involucrados en la regulación transcripcional de la síntesis de fibrinógeno; por otro lado los factores ambientales que están asociados a la concentración de fibrinógeno son: la edad , el tabaquismo , el índice de masa corporal, la concentración de lípidos plasmáticos y el consumo de alcohol.
El nivel de Fbg. está asociado a muchos de los factores de riesgo coronario convencionales (tabla 1). En el estudio PRIME que incluyó a 10500 hombres con edades entre 50 y 59 años confirmó una asociación positiva de los niveles de Fbg. y la edad, índice de masa corporal, fumar, diabetes y LDL-colesterol; mientras que se obtuvo una asociación negativa con el nivel de consumo de alcohol, HDL, colesterol y triglicéridos.
El estudio ARIC reportó una asociación moderada con la prevalencia de la hipertensión (> 140/ 90 mmHg) en hombre y en mujeres, El estudio FRAMINGHAM OFFSPRING mostró en 1870 pacientes que la hiperbetalipoproteinemia (LDL > 70 mg/dl) está asociada con bajos niveles de Fbg. y sugirió la utilidad de realizar tratamientos que bajen el nivel lipídico.
Está demostrado que los niveles plasmático de Fbg. están regulados genéticamente, pero la proporción en que esta regulación afecta los niveles de fibrinógeno plasmático es controvertida. Utilizando un modelo matemático denominado análisis familiar por path se determina que la genética podría explicar hasta un 50 % de la variación en los valores plasmáticos mientras que estudios en gemelos han sugerido que el medio ambiente tiene mayor influencia en los niveles plasmáticos y sugieren un máximo de 30% para los factores genéticos. Una alta proporción de esta variación esta determinada por el polimorfismo genético del fibrinógeno; el gen que codifica para la cadena â es el mas estudiado porque la velocidad de síntesis de esta cadena es el paso limitante en la síntesis de fibrinógeno. Así, se han determinado numerosos polimorfismos (-455G/A,-148C/T, ACLI,-854g/A, Arg 448 Lys, R/K448) que están asociados a altos niveles plasmáticos de Fgb. pero que no mostraron asociación convincente con la enfermedad cardiovascular.
Una posible explicación para esta pérdida de consistencia podría ser la variación en asociaciones alelicas entre las mutaciones puntuales conocidas y las mutaciones potencialmente patogénicas pero no identificadas aún, localizadas en el cluster
genético del fibrinógeno. En un trabajo reciente, Manila et al no encontraron diferencias en las concentración plasmática de Fbg. específicas de genotipos ni en el grupo control ni en los pacientes. Los portadores de los haplotipos FGG*3 y FGA*2 mostraron las mayores concentraciones de Fbg. plasmático (3.7 ± 0.8 g/l y 3.7 ± 0.8g/l ) comparada con los no portadores (3.5 ± 0.7 g/l ,p=0.006) y 3.5 ± 0.7, p=0.007) respectivamente. El trabajo también demuestra que no existe asociación significativa entre las mutaciones puntuales y el riesgo de infarto de miocardio. Cuando se consideran los haplotipos FGG*3 y FGA*2 parecen permitir discriminar entre controles y pacientes. El principal hallazgo de este trabajo es que los haplotipos conteniendo FGG SNP2 y FGA SNP 4 están asociados con el incremento de riesgo de infarto de miocardio.

EVIDENCIAS CLINICAS Y EPIDEMIOLOGICAS

Los estudios prospectivos demuestran inequívocamente que existe una asociación entre los niveles plasmáticos de Fbg. basal y una futura enfermedad coronaria, infarto fatal y no fatal . Todos los datos publicados son consistentes a pesar de la diversidad de las poblaciones estudiadas, la variación en el tiempo de seguimiento, los distintos puntos finales evaluados y los diferentes métodos estadísticos estudiados. El último Metaanálisis publicado sobre 18 trabajos y un total de 4.018 casos de enfermedad coronaria muestra un riesgo relativo de 1.8 (95% CI 1,6-2.0) cuando se compara los individuos con valores de Fbg en el tercio superior contra los individuos con niveles de Fbg en el tercio inferior. No obstante la mayoría de los individuos presentan Fbg. en rango normal y la diferencia absoluta entre los casos y los no casos esta en el orden de 0.2 g/l, una diferencia pequeño si se tiene en cuenta el CV del método de Clauss para determinar Fbg.
En el año 2001 un estudio que involucra 6075 hombres menores de 45 años con una media de seguimiento de 16.5 años demuestra que la elevación de diversos marcadores de inflamación además del incremento del Fbg está claramente asociado a un incremento de enfermedad coronaria. Otros estudios investigan como se potencia la asociación cuando además de los elevados niveles de Fbg tenemos elevados niveles de marcadores de inflamación, colesterol total y Lp(a). Estos hallazgos son compatibles con el conocimiento de que la inflamación está involucrada en el proceso de aterotrombosis y que determinar adicionalmente los niveles de Fbg, además de los factores tradicionales como el colesterol u otros marcadores de la respuesta de fase aguda, serviría para predecir el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular.
Los estudios epidemiológicos muestran inequivocamente una fuerte asociación entre los niveles de Fbg. y la enfermedad cardiovascular, debe entonces preguntarse si dicha asociación entre el Fbg. y el riesgo de trombosis arterial es causa, coincidencia o consecuencia.
Lowe GD señaló recientemente que el aumento del Fbg podría ser en parte una consecuencia de la aterosclerosis. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria que está asociada con una respuesta inflamatoria sistémica incluyendo el incremento de los niveles circulantes de las proteínas reactantes de la fase aguda, como el fibrinógeno, proteína C reactiva, recuento de leucocitos y citoquinas proinflamatorias. Así, el ateroma sería un proceso inflamatorio que podría conducir al incremento de los niveles de Fbg., como un proteína reactante de fase aguda o crónica.; en este sentido un nivel elevado de Fbg debería considerarse como un marcador de la patología subyacente en la pared del vaso.
También podría haber un proceso secuencial, en el cual el fibrinógeno contribuye a la formación del ateroma y por lo tanto incrementaría más el nivel de Fbg, aumentando el riego de un evento mayor de la ECV. Parece probable que altos niveles de Fbg independientemente de cómo comenzaron, podrían ser señalados como la causa de un evento trombótico agudo.
De acuerdo a lo expuesto hasta aquí cabe ahora preguntarse ¿debe el Fbg medirse de rutina?, ¿presenta alguna ventaja para el paciente determinar los niveles de Fbg?; para contestar esta pregunta hay que tener en cuenta numerosos factores: a) el método utilizados para dosar Fbg debe estar estandarizado, ser preciso y determinar el valor de corte, el que no es el mismo para todos lo métodos; si bien la técnica de elección de la mayoría de los laboratorios clínicos es el método coagulable de Clauss la gran variación de reactivos y de instrumentos con distintas formas de detección del coagulo hace difícil la comparación apropiada entre los distintos laboratorios. b) el Fbg es una proteína de fase aguda y por lo tanto muestra una gran variabilidad, razón por la cual para establecer el valor de Fbg de un individuo hay que medirlo varias veces durante varias semanas y descartar su elevación por enfermedades diferentes a las cardiovasculares. Debe establecerse cuántos ensayos deben realizarse para establecer el valor de Fbg de un individuo; c) la relación costo/beneficio para los sitemas de salud de medir esta variable y d) qué decirle a un paciente con Fbg elevado ya que no existe un tratamiento efectivo para bajar los niveles de esta proteína.
En los próximos meses serán reportados los resultados del Estudio Colaborativo del Fibrinógeno, acerca del incremento en los niveles de Fbg para el riesgo el ECV, stroke y mortalidad. Serán evaluados hombres y mujeres de distintas edades y se tendrán en cuenta las distintas metodologías utilizadas para la determinación del fibrinógeno.
De acuerdo a lo expuesto, el fibrinógeno indudablemente representa un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular y está claramente asociado a otras variables tradicionales, sin embargo numerosas investigaciones son necesarias para establecer la compleja vinculación entre el Fbg /la trombosis arterial y si determinar la concentración plasmática de Fbg permitiría estratificar el riego de enfermedad cardiovascular en los pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

1- Koenig W, Fibrin (ogen ) in cardiovascular disease : an update. Thromb haemost 2003;89;601-9.
2- Lowe Gd. Fibrinogen measurement to assess the risk of arterial thrombosi in individual patiens: not yet. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005, 3: 635-637.
3- Meade T. Fibrinogen measurement to assess the risk of arterial thrombosis in individual patients : yes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005, 3: 632-634
4- Mannila Mn, Eriksson P,Lundman P et al. Contribution of haplotypes across the fibrinogen gene cluster to variation in risk of myocardial infrction. Thromb Haemost 2005; 93: 570-7.
1 Dra. en Ciencias Químicas, Universidad de Buenos Aires. Servicio de Hematología Hospital Británico de Buenos Aires. Coordinadora del subprograma Hemostasia del PEEC.
2 Dra. en Ciencias Químicas, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. Coordinadora del subprograma Hemostasia del PEEC